Didanosine 6

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Didanosine AVERTISSEMENT: PANCRÉATITE, acidose lactique et HEPATOMEGALY avec stéatose pancréatite mortelles et non mortelles a eu lieu pendant le traitement par la didanosine utilisé seul ou en combinaison dans les deux schémas thérapeutiques patients naïfs de traitement et de traitement expérimenté, quel que soit le degré d'immunosuppression. La didanosine doit être interrompu chez les patients atteints de pancréatite soupçonnée et interrompu chez les patients atteints de pancréatite confirmée [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)]. L'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en association, y compris la didanosine et d'autres antirétroviraux. acidose lactique fatale a été rapportée chez les femmes enceintes qui ont reçu la combinaison de didanosine et de stavudine avec d'autres agents antirétroviraux. La combinaison de didanosine et de stavudine doit être utilisé avec prudence pendant la grossesse et est recommandée que si le bénéfice potentiel l'emporte nettement sur le risque potentiel [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]. Indications et utilisation pour Didanosine Didanosine capsules à libération retardée USP, également connu sous le ddI, en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux sont indiqués pour le traitement du virus de l'immunodéficience humaine (VIH-1) [voir des Études Cliniques (14)]. Didanosine Dosage et administration Didanosine capsules à libération prolongée doivent être administrés sur un estomac vide. Didanosine capsules à libération prolongée doivent être avalés intacts. Posologie recommandée (adultes et patients pédiatriques) La dose journalière totale recommandée est basée sur le poids corporel et elle est administrée sous forme d'une capsule administrée selon un schéma uniquotidienne comme indiqué dans le tableau 1. La dose journalière totale recommandée à administrer une fois par jour chez les enfants pesant au moins 20 kg qui peuvent avaler des capsules est basée sur le poids corporel (kg), conformément aux lignes directrices pour adultes dosage recommandé (voir tableau 1). S'il vous plaît consulter les informations de prescription complètes pour la didanosine poudre de pédiatrie pour la solution orale pour le dosage et l'administration de didanosine pour les patients pédiatriques pesant moins de 20 kg ou qui ne peuvent pas avaler les gélules. Tableau 1: Posologie recommandée (adultes et patients pédiatriques) Insuffisance rénale Les recommandations posologiques pour Didanosine capsules à libération prolongée et la didanosine poudre de pédiatrie pour la solution orale sont différentes pour les patients présentant une insuffisance rénale. S'il vous plaît consulter les informations de prescription complètes sur l'administration de la didanosine poudre de pédiatrie pour la solution orale à des patients présentant une insuffisance rénale. Chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale, la dose de didanosine capsules à libération prolongée doit être ajustée pour compenser le ralentissement de l'élimination. Les doses recommandées et les intervalles de dosage de didanosine capsules à libération prolongée chez les patients adultes souffrant d'insuffisance rénale sont présentés dans le tableau 2. Tableau 2: Posologie recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale par le poids corporel * * Basé sur des études utilisant une formulation tamponnée de didanosine. Ne convient pas pour une utilisation chez les patients de moins de 60 kg avec CL cr inférieure à 10 mL / min. Une autre formulation de didanosine doit être utilisé. Clairance de la créatinine (ml / min) L'excrétion urinaire est également une importante voie d'élimination de la didanosine chez les patients pédiatriques, donc la clairance de la didanosine peut être modifiée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale. Bien que les données sont insuffisantes pour recommander un ajustement de dose spécifique de didanosine dans cette population de patients, une réduction de la dose doit être envisagée (voir le tableau 2). Les patients nécessitant dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ou Hémodialyse Pour les patients nécessitant une hémodialyse ou DPCA, suivez le dosage des recommandations pour les patients dont la clairance de la créatinine inférieure à 10 mL / min, indiqué dans le tableau 2. Il est pas nécessaire d'administrer une dose supplémentaire de didanosine après hémodialyse. ajustement de la dose Traitement concomitant avec fumarate de ténofovir disoproxil Chez les patients qui prennent également le ténofovir disoproxil fumarate, une réduction de la dose de didanosine capsules à libération prolongée à 250 mg (adultes pesant au moins 60 kg avec une clairance de la créatinine d'au moins 60 ml / min) ou 200 mg (adultes pesant moins de 60 kg clairance de la créatinine d'au moins 60 ml / min) une fois par jour, pris ensemble avec le ténofovir disoproxil fumarate et un repas léger (400 kcalories ou moins, 20% de matières grasses ou moins) ou à l'état à jeun est recommandé. La dose appropriée de Didanosine capsules à libération retardée coadministré avec le ténofovir disoproxil fumarate chez les patients dont la clairance de la créatinine inférieure à 60 mL / min n'a pas été établie [voir Interactions médicamenteuses (7) et la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Formes posologiques et points forts Didanosine à libération retardée Capsules, USP sont disponibles contenant 125 mg, 200 mg, 250 mg ou 400 mg de didanosine, USP comme beadlets à enrobage entérique. La mg capsule 400 est une capsule de gélatine de la coquille dure avec une casquette blanche opaque et le corps jaune opaque rempli de blanc aux perles blanc cassé. La capsule est radialement imprimée avec M162 à l'encre noire tant sur la casquette et le corps. Contre-indications Ces recommandations sont fondées soit sur des études sur les interactions médicamenteuses ou des toxicités cliniques observés. Allopurinol L'administration concomitante de didanosine et allopurinol est contre-indiqué parce que les expositions systémiques de didanosine sont augmentés, ce qui peut augmenter la toxicité de la didanosine-associée [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Ribavirin L'administration concomitante de didanosine et la ribavirine est contre-indiqué parce que les expositions du métabolite actif de didanosine (dideoxyadenosine 5-triphosphate) sont augmentés. insuffisance hépatique fatale, ainsi que la neuropathie périphérique, pancréatite et hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique ont été rapportés chez des patients recevant à la fois la didanosine et la ribavirine. Avertissements et precautions Pancréatite pancréatite mortelles et non mortelles a eu lieu pendant le traitement par la didanosine utilisé seul ou en combinaison dans les deux schémas thérapeutiques patients naïfs de traitement et de traitement expérimenté, quel que soit le degré d'immunosuppression. La didanosine doit être suspendu chez les patients présentant des signes ou des symptômes de pancréatite et interrompu chez les patients atteints de pancréatite confirmée. Les patients traités par la didanosine en association avec la stavudine peuvent être à risque accru de pancréatite. Lorsque le traitement avec des médicaments de survie connus pour provoquer une toxicité pancréatique est nécessaire, la suspension de la thérapie didanosine est recommandée. Chez les patients présentant des facteurs de risque de pancréatite, la didanosine doit être utilisé avec une extrême prudence et seulement si clairement indiquée. Les patients à un stade avancé infection VIH-1, en particulier les personnes âgées, courent un risque accru de pancréatite et doivent être suivis de près. Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent être plus à risque de pancréatite si elle est traitée sans ajustement de dose. La fréquence de la pancréatite est liée à la dose. [Voir Effets indésirables (6). ] Acidose Lactique / hépatomégalie grave avec stéatose L'acidose lactique et d'hépatomégalie grave avec stéatose, y compris des cas mortels, ont été signalés avec l'utilisation d'analogues nucléosidiques seuls ou en association, y compris la didanosine et d'autres antirétroviraux. La majorité de ces cas sont survenus chez des femmes. L'obésité et l'exposition prolongée aux nucléosides peuvent être des facteurs de risque. acidose lactique fatale a été rapportée chez les femmes enceintes qui ont reçu la combinaison de didanosine et de stavudine avec d'autres agents antirétroviraux. La combinaison de didanosine et de stavudine doit être utilisé avec prudence pendant la grossesse et est recommandée que si le bénéfice potentiel l'emporte nettement sur le risque potentiel [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.1)]. Une attention particulière doit être exercée en administrant didanosine à tout patient présentant des facteurs de risque connus pour la maladie du foie; Cependant, des cas ont également été rapportés chez des patients ne présentant aucun facteur de risque connu. Le traitement par la didanosine doit être interrompu chez tout patient qui présente des signes ou des symptômes cliniques avec ou sans résultats de laboratoire compatibles avec hyperlactatémie symptomatique, l'acidose lactique ou une hépatotoxicité prononcée (qui peut inclure une hépatomégalie et une stéatose même en l'absence d'augmentation marquée des transaminases). Toxicité hépatique L'innocuité et l'efficacité de la didanosine n'a pas été établie chez les patients infectés par le VIH atteints de maladie hépatique significative sous-jacente. Au cours du traitement par association d'antirétroviraux, les patients ayant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, ont une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique, y compris les événements indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals, et devraient être contrôlés selon la pratique standard. S'il existe des preuves d'aggravation de la maladie du foie chez ces patients, l'interruption ou l'arrêt du traitement doit être envisagé. Hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique ayant entraîné la mort ont été signalés au cours de la surveillance post-chez les patients infectés par le VIH traités par hydroxyurée et d'autres agents antirétroviraux. événements hépatiques mortels ont été signalés le plus souvent chez les patients traités avec la combinaison de l'hydroxyurée, la didanosine et la stavudine. Cette combinaison doit être évitée. [S ee Effets indésirables (6). ] Non-cirrhotique Portal Hypertension cas postcommerTadalafilation de non-cirrhotique hypertension portale ont été signalés, y compris les cas conduisant à une transplantation hépatique ou la mort. Les cas de non-cirrhotique hypertension portale associés à la didanosine ont été confirmés par une biopsie du foie chez les patients sans signes de l'hépatite virale. Apparition des signes et des symptômes varie de plusieurs mois ou années après le début du traitement didanosine. caractéristiques présentant communs comprenaient une élévation des enzymes hépatiques, varices œsophagiennes, hématémèse, ascite et splénomégalie. Les patients recevant didanosine doivent être surveillés pour des signes précoces de l'hypertension portale (par exemple thrombocytopénie et splénomégalie) lors de visites médicales de routine. Des tests appropriés de laboratoire, y compris les enzymes hépatiques, la bilirubine sérique, l'albumine, la numération globulaire complète, et le rapport international normalisé (RIN) et l'échographie devraient être envisagées. La didanosine doit être arrêté chez les patients présentant des signes de non-cirrhotique hypertension portale. Neuropathie périphérique La neuropathie périphérique, qui se manifeste par un engourdissement, des picotements ou des douleurs dans les mains ou les pieds, a été rapportée chez des patients recevant un traitement didanosine. La neuropathie périphérique est survenue plus fréquemment chez les patients ayant une maladie avancée du VIH, chez les patients ayant des antécédents de neuropathie, ou chez les patients traités avec la thérapie de drogue neurotoxique, y compris la stavudine. Cessation de didanosine doit être envisagée chez les patients qui développent une neuropathie périphérique. [S ee Effets indésirables (6). ] Retinal Changements et névrite optique changements rétiniens et névrite optique ont été rapportés chez les patients prenant didanosine. examens rétiniens périodiques doivent être pris en considération pour les patients recevant didanosine [voir Effets indésirables (6)]. Le syndrome de reconstitution immunitaire Le syndrome de reconstitution immunitaire a été signalé chez les patients traités par association d'antirétroviraux, y compris la didanosine. Au cours de la phase initiale du traitement par association d'antirétroviraux, les patients dont le système immunitaire répond peuvent développer une réponse inflammatoire à des infections opportunistes indolentes ou résiduelles (telles que Mycobacterium avium l'infection, le cytomégalovirus, la pneumonie à Pneumocystis carinii [PCP], ou la tuberculose), ce qui peut nécessiter une évaluation et le traitement. Cependant, le délai d'apparition est plus variable et peut se produire plusieurs mois après le début du traitement. Fat redistribution Redistribution / accumulation de graisse du corps, y compris l'obésité centrale, l'élargissement de la graisse dorsocervical (bosse de bison), un amaigrissement périphérique, un amaigrissement facial, gonflement des seins, et ont été observées chez des patients recevant un traitement antirétroviral. Le mécanisme et conséquences à long terme de ces événements sont actuellement inconnus. Un lien de causalité n'a pas été établie. Effets indésirables Les effets indésirables suivants sont discutés plus en détail dans d'autres sections: Expérience d'Essais cliniques Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très variables, les taux d'effets indésirables observés dans les essais cliniques d'un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux dans les essais cliniques d'un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique. Étude AI454-152 était une étude de 48 semaines, randomisée, en ouvert comparant la didanosine (400 mg une fois par jour) plus stavudine (40 mg deux fois par jour) plus nelfinavir (750 mg trois fois par jour) à la zidovudine (300 mg) et la lamivudine ( 150 mg) combinaison comprimés deux fois par jour plus nelfinavir (750 mg trois fois par jour) chez 511 patients naïfs de traitement. effets indésirables cliniques sélectionnés qui se sont produits en combinaison avec d'autres agents antirétroviraux sont fournis dans le tableau 3. Tableau 3: Certaines cliniques des effets indésirables, étude AI454-152 * * La durée médiane du traitement était de 62 semaines dans la didanosine + stavudine + nelfinavir groupe et 61 semaines dans le groupe zidovudine / lamivudine + nelfinavir. Cet événement n'a pas été observé dans ce bras de l'étude. Dans les essais cliniques en utilisant une formulation tamponnée de didanosine, pancréatite entraînant la mort a été observée chez un patient qui a reçu didanosine plus stavudine, plus nelfinavir, un patient qui a reçu didanosine plus stavudine, plus indinavir, et 2 des 68 patients qui ont reçu didanosine plus stavudine, plus indinavir, plus hydroxyurée. Dans un programme d'accès précoce, pancréatite entraînant la mort a été observée chez un patient qui a reçu didanosine plus stavudine, plus hydroxyurée, plus ritonavir plus indinavir et efavirenz [voir Mises en garde et précautions (5)]. La fréquence de la pancréatite est liée à la dose. Dans la phase 3 études avec des formulations tamponnées de didanosine, l'incidence varie de 1% à 10% avec des doses plus élevées que celles qui sont actuellement recommandées et 1% à 7% avec la dose recommandée. anomalies sélectionnés de laboratoire qui ont eu lieu dans une étude de la didanosine en association avec d'autres agents antirétroviraux sont présentés dans le tableau 4. Tableau 4: Selected Anomalies de laboratoire, étude AI454-152 * * La durée médiane du traitement était de 62 semaines dans la didanosine + stavudine + nelfinavir groupe et 61 semaines dans le groupe zidovudine / lamivudine + nelfinavir. Plus de 5 x LSN pour SGOT et SGPT, au moins 2,1 x ULN pour la lipase, et au moins 2,6 x ULN pour la bilirubine (LSN = limite supérieure de la normale). Dans les essais cliniques, 743 patients de pédiatrie entre 2 semaines et 18 ans ont été traités avec la didanosine. Les effets indésirables et les anomalies biologiques rapportées à se produire chez ces patients étaient généralement compatibles avec le profil de sécurité de didanosine chez les adultes. Dans la phase 1 des études pédiatriques, la pancréatite a eu lieu dans 2 de 60 (3%) chez les patients traités à des doses d'entrée inférieures à 300 mg / m 2 / jour et 5 sur 38 (13%) chez les patients traités à des doses plus élevées. Dans l'étude ACTG 152, la pancréatite a eu lieu dans aucun des 281 patients pédiatriques ayant reçu didanosine 120 mg / m 2 toutes les 12 heures et moins de 1% des 274 patients pédiatriques ayant reçu Didanosine 90 mg / m 2 toutes les 12 heures en combinaison avec zidovudine [voir des études cliniques (14)]. changements rétiniens et névrite optique ont été rapportés chez des patients pédiatriques. Expérience post-marketing Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l'utilisation post-approbation de la didanosine. Parce qu'ils sont annoncés volontairement d'une population de taille inconnue, les estimations de fréquence ne peuvent pas être faites. Ces réactions ont été retenus en raison de leur gravité, la fréquence des rapports, lien de causalité avec la didanosine, ou une combinaison de ces facteurs. Affections hématologiques et du système lymphatique: anémie, leucopénie et thrombocytopénie. Organisme entier: douleurs abdominales, l'alopécie, réaction anaphylactoïde, asthénie, frissons / fièvre, la douleur et la redistribution / accumulation de graisse corporelle [voir des Avertissements et des Précautions (5.8)]. Troubles digestifs: anorexie, dyspepsie et flatulence. Troubles Glande exocrine: pancréatite (y compris des cas mortels) [voir Mises en garde et précautions (5.1)], sialoadénite, l'élargissement de la glande parotide, la bouche sèche et les yeux secs. Troubles hépatobiliaires: hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique et stéatose hépatique [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]; non cirrhotique hypertension portale [voir des Avertissements et des Précautions (5.4)]; l'hépatite et l'insuffisance hépatique. Troubles métaboliques: diabète sucré, le niveau de la phosphatase alcaline sérique élevée, le niveau d'amylase sérique élevé, le niveau gamma-glutamyltransférase sérique élevé, le niveau d'acide urique sérique, l'hypoglycémie et l'hyperglycémie. Troubles musculo-squelettiques: myalgie (avec ou sans augmentation de la créatine kinase), une rhabdomyolyse, y compris une insuffisance rénale aiguë et de l'hémodialyse, arthralgie et Myopathie. Troubles ophtalmologiques: dépigmentation rétinienne et névrite optique [voir Mises en garde et précautions (5.6)]. Utiliser avec Stavudine - et schémas de hydroxyurée-Based Lorsque la didanosine est utilisé en combinaison avec d'autres agents ayant des toxicités semblables, l'incidence de ces effets toxiques peut être plus élevée que lorsque la didanosine est utilisé seul. Ainsi, les patients traités par la didanosine en association avec la stavudine, avec ou sans hydroxyurée, peuvent être à un risque accru de pancréatite et l'hépatotoxicité, qui peut être fatale, et la neuropathie périphérique sévère [voir des Avertissements et des Précautions (5)]. La combinaison de la didanosine et de l'hydroxyurée, avec ou sans stavudine doit être évitée. Interactions médicamenteuses Interactions médicamenteuses établies Les recommandations cliniques fondées sur les résultats des études sur les interactions médicamenteuses sont répertoriées dans le Tableau 5. Les résultats pharmacocinétiques des études sur les interactions médicamenteuses sont présentés dans les tableaux 9 à 12 [voir Contre-indications (4.1 et 4.2), la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Tableau 5: Fondée Interactions médicamenteuses fondées sur des études avec la didanosine à libération retardée Capsules ou études avec Buffered Formulations de didanosine et de se produire avec la didanosine à libération retardée Capsules attendus * L'administration concomitante de didanosine avec des aliments diminue les concentrations de didanosine. Ainsi, bien que pas étudié, il est possible que la co-administration avec un repas plus lourds pourrait réduire les concentrations Didanosine plus loin. la concentration de la didanosine Si l'administration concomitante de méthadone et didanosine est nécessaire, la formulation recommandée de didanosine est Didanosine capsules à libération retardée. Les patients doivent être étroitement surveillés pour une réponse clinique adéquate lorsque la didanosine est coadministré avec la méthadone, y compris la surveillance des changements dans l'ARN du VIH de la charge virale. Ne pas coadminister méthadone avec la didanosine poudre pédiatrique en raison des diminutions significatives des concentrations didanosine. Aucune interaction une heure après la didanosine Administrer nelfinavir une heure après la didanosine. fumarate de ténofovir disoproxil la concentration de la didanosine Une réduction de la dose de didanosine la posologie suivante une fois par jour, pris conjointement avec ténofovir disoproxil fumarate et un repas léger (400 kcalories ou moins et 20% de graisse ou moins) ou à l'état de jeûne est recommandé. * 200 mg (adultes pesant moins de 60 kg dont la clairance de la créatinine d'au moins 60 ml / min) Les patients doivent être surveillés pour les toxicités associés à la didanosine et la réponse clinique. Indique diminution. L'exposition à la didanosine est augmentée quand coadministered avec le ténofovir disoproxil fumarate [Tableau 5 et voir Clinical Pharmacokinetics (12.3. Les tableaux 9 et 10)]. L'exposition accrue peut provoquer ou aggraver les toxicités cliniques liés à la didanosine, y compris la pancréatite, hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique, et la neuropathie périphérique. L'administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil avec la didanosine doit être entreprise avec prudence, et les patients doivent être étroitement surveillés pour les toxicités didanosine liées et la réponse clinique. La didanosine doit être suspendu si des signes ou des symptômes de pancréatite, hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique développent [voir le Dosage et l'administration (2.3). Mises en garde et Précautions (5)]. Suppression de la numération des cellules CD4 a été observée chez les patients recevant du ténofovir disoproxil fumarate avec didanosine à une dose de 400 mg par jour. Interactions médicamenteuses prédites les interactions médicamenteuses prédites avec la didanosine sont énumérés dans le tableau 6. Tableau 6: Prédit Interactions médicamenteuses avec la didanosine * Seulement si d'autres médicaments ne sont pas disponibles et si clairement indiqués. Si le traitement avec des médicaments de survie qui causent la toxicité pancréatique est nécessaire, la suspension de didanosine est recommandé [voir des Avertissements et des Précautions (5.1)]. [Voir des Avertissements et des Précautions (5.6)] UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES Grossesse Effets tératogènes. Pregnancy Catégorie B Les études de reproduction ont été effectuées chez le rat et le lapin à des doses allant jusqu'à 12 et 14.2 fois l'exposition humaine estimée (selon les niveaux de plasma), respectivement, et ont révélé aucune évidence de fertilité diminuée ou de mal au foetus en raison de la didanosine. A environ 12 fois l'exposition humaine estimée, didanosine est légèrement toxique pour les rats femelles et leurs petits en moyenne et fin de lactation. Ces rats ont montré une réduction de la consommation alimentaire et les gains de poids corporel, mais le développement physique et fonctionnel de la progéniture n'a pas été altérée et il n'y avait pas de changements majeurs dans la génération F2. Une étude chez des rats a montré que la didanosine et / ou de ses métabolites sont transférés au foetus par le placenta. Les études animales de reproduction ne sont pas toujours de prédire la réponse humaine. Il n'y a pas d'études adéquates et bien contrôlées de didanosine chez les femmes enceintes. La didanosine doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel. acidose lactique fatale a été rapportée chez les femmes enceintes qui ont reçu la combinaison de didanosine et de stavudine avec d'autres agents antirétroviraux. On ne sait pas si la grossesse augmente le risque d'acidose lactique / syndrome de stéatose hépatique rapportés chez des individus non gravides recevant des analogues nucléosidiques [voir des Avertissements et des Précautions (5.2)]. La combinaison de didanosine et de stavudine doit être utilisé avec prudence pendant la grossesse et est recommandée que si le bénéfice potentiel l'emporte nettement sur le risque potentiel. Les prestataires de soins les soins aux femmes enceintes infectées par le VIH recevant didanosine doit être vigilant pour le diagnostic précoce de l'acidose lactique / syndrome de la stéatose hépatique. Antiretroviral Pregnancy Registry Pour contrôler des résultats maternels et foetaux de femmes enceintes exposées à la didanosine et d'autres agents antirétroviraux, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été établi. Les médecins sont encouragés à enregistrer des patients en appelant 1-800-258-4263. Mères infirmières Les Centers for Disease Control and Prevention recommandent que les mères infectées par le VIH d'allaiter leurs nourrissons afin d'éviter la transmission postnatale du VIH. Une étude chez le rat a montré que l'administration par voie orale, la didanosine et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si la didanosine est excrété dans le lait humain. Étant donné le potentiel de transmission du VIH et le risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons, les mères doivent être informés de ne pas allaiter si elles reçoivent la didanosine. utilisation de pédiatrie L'utilisation de la didanosine chez les patients pédiatriques de 2 semaines d'âge à l'adolescence est étayée par des preuves des études adéquates et bien contrôlées de didanosine chez les adultes et les patients pédiatriques [voir le Dosage et l'administration (2). Effets indésirables (6.1). Pharmacologie Clinique (12.3). et études cliniques (14)]. Des études pharmacocinétiques supplémentaires chez les patients pédiatriques soutiennent l'utilisation de la didanosine chez les patients pédiatriques qui pèsent au moins 20 kg. utilisation gériatrique Dans un programme d'accès élargi à l'aide d'une formulation tamponnée de didanosine pour le traitement de l'infection à VIH avancée, les patients âgés de 65 ans et plus ont une fréquence plus élevée de pancréatite (10%) que les patients plus jeunes (5%) [voir Mises en garde et précautions (5.1) ]. Les études cliniques de didanosine, y compris ceux de la didanosine capsules à libération prolongée, ne comportaient pas un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans et plus pour déterminer si elles répondent différemment que les sujets plus jeunes. La didanosine est connu pour être considérablement excrété par le rein et le risque de réactions toxiques à ce médicament peut être plus grand chez les patients présentant une insuffisance rénale. Parce que les patients âgés sont plus susceptibles d'avoir une fonction rénale réduite, il faut prendre soin dans le choix de la dose. En outre, la fonction rénale doit être surveillée et des ajustements de dosage doit être faite en conséquence [voir le Dosage et l'administration (2.2)]. Insuffisance rénale Les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine inférieure à 60 mL / min) peuvent être plus à risque de toxicité de la didanosine due à une diminution de la clairance du médicament [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Une réduction de la dose est recommandé pour ces patients [voir le Dosage et l'administration (2)]. Surdosage Il n'y a pas d'antidote connu pour Didanosine surdosage. Dans la phase 1 des études, dans lequel tamponnées formulations de didanosine ont d'abord été administrés à des doses dix fois la dose actuellement recommandée, toxicités inclus: pancréatite, neuropathie périphérique, la diarrhée, l'hyperuricémie et la dysfonction hépatique. La didanosine est pas dialysable par dialyse péritonéale, bien qu'il y ait un certain jeu par hémodialyse [voir la Pharmacologie Clinique (12.3)]. Didanosine description Didanosine capsules à libération prolongée, USP sont une formulation de didanosine, USP, une purine synthétique analogue de nucléoside actif contre le VIH-1 à enrobage entérique. capsules à libération retardée didanosine, contenant des granules à enrobage entérique, sont disponibles pour l'administration par voie orale dans les forces de 125 mg, 200 mg, 250 mg et 400 mg de didanosine, USP. Les ingrédients inactifs dans les petites perles comprennent la carboxyméthylcellulose sodique, le dioxyde de silicium colloïdal, le phtalate de diéthyle, de l'hypromellose, un copolymère d'acide méthacrylique, de citrate de sodium hydraté, le laurylsulfate de sodium, l'amidon glycolate de sodium et le talc. Les enveloppes de capsule contient de la gélatine, du laurylsulfate de sodium et le dioxyde de titane. Le 200 mg, 250 mg et 400 mg gélules contiennent également de l'oxyde de fer rouge et de l'oxyde de fer jaune. Les capsules sont imprimées avec des encres comestibles qui contiennent de l'oxyde de fer noir, hydroxyde de potassium, le propylène glycol, la gomme laque et une solution d'ammoniaque forte. La didanosine est également disponible dans une formulation de poudre. S'il vous plaît consulter les informations de prescription pour la didanosine poudre de pédiatrie pour la solution orale pour plus d'informations. Le nom chimique de didanosine est 2-didésoxyinosine. La formule développée est la suivante: Didanosine, USP est une poudre blanche à blanc cassé cristallin avec la formule moléculaire est C 10 H 12 N 4 O 3 et un poids moléculaire de 236,23. La solubilité aqueuse de la didanosine à 25 ° C, 10% de la didanosine se décompose en hypoxanthine, en moins de 2 minutes. Dans Didanosine capsules à libération prolongée, un enrobage entérique est utilisé pour protéger la didanosine de la dégradation par l'acide gastrique. Didanosine - Pharmacologie Clinique Mécanisme d'action Pharmacokinetics Les paramètres pharmacocinétiques de la didanosine chez les adultes infectés par le VIH et les patients pédiatriques sont résumés dans le tableau 7. par gammes de poids qui correspondent aux doses recommandées (tableau 1). La didanosine est rapidement absorbé, avec des concentrations plasmatiques maximales généralement observées de 0,25 à 1,50 heures après administration par voie orale avec une formulation tamponnée. L'augmentation des concentrations de didanosine plasmatiques étaient proportionnelles à la dose sur l'intervalle de 50 mg à 400 mg. Chez les adultes, la moyenne (0,03)%. les paramètres pharmacocinétiques à l'état d'équilibre ne diffèrent pas significativement des valeurs obtenues après une seule dose. La liaison de la didanosine aux protéines plasmatiques in vitro est faible (inférieure à 5%). À partir des données des études in vitro et animales, on suppose que le métabolisme de la didanosine chez l'homme se fait par les mêmes voies responsables de l'élimination des purines endogènes. Tableau 7: Paramètres pharmacocinétiques de la didanosine chez les patients infectés par le VIH * Les paramètres pharmacocinétiques (moyenne écart-type) de didanosine ont été déterminées par un modèle pharmacocinétique de population basée sur des études cliniques combinées. Comparaison des Didanosine Formulations Didanosine en capsules à libération retardée du principe actif, la didanosine, est protégée contre la dégradation par l'acide gastrique par l'utilisation d'un enrobage entérique sur les granules dans la capsule. L'enrobage entérique se dissout lorsque les granules se vident dans le petit intestin, le site d'absorption du médicament. Avec des formulations tamponnées de didanosine, administration avec antiacide offre une protection contre la dégradation par l'acide gastrique. Chez des volontaires sains, ainsi que les sujets infectés par le VIH-1, l'ASC est équivalent pour la didanosine administrée comme didanosine à libération retardée formulation de capsule par rapport à une formulation de comprimé tamponné. La concentration plasmatique maximale (C max) de didanosine, administré sous forme de Didanosine capsules à libération prolongée, est réduite d'environ 40% par rapport aux comprimés tamponnés de didanosine. Le temps de la concentration maximale (T max) augmente à partir d'environ 0,67 heures pour les comprimés tamponnés didanosine à 2 heures de la didanosine capsules à libération retardée. En présence de la nourriture, la Cmax et l'ASC de la didanosine à libération retardée ont été réduites d'environ 46% et 19%, respectivement, par rapport à l'état de jeûne [voir le Dosage et l'administration (2)]. Didanosine capsules à libération prolongée doivent être pris sur un estomac vide. Insuffisance rénale: Les données de deux études utilisant une formulation tamponnée de didanosine ont indiqué que la clairance orale apparente de didanosine a diminué et la demi-vie d'élimination terminale a augmenté la clairance de la créatinine a diminué (voir tableau 8). Après administration orale, la didanosine n'a pas été détectée dans le liquide de dialyse péritonéale (n = 6); reprise hemodialysate (n = 5) varie de 0,6% à 7,4% de la dose sur une période de dialyse 3 à 4 heures. La biodisponibilité absolue de la didanosine n'a pas été affecté chez les patients nécessitant une dialyse. [S ee Dosage et administration (2.2). ] Tableau 8: Moyenne SD paramètres pharmacocinétiques de la didanosine Suite à une dose orale unique d'une formulation tamponnée Clairance de la créatinine (ml / min) ND = non déterminé en raison de l'anurie. CL cr = clairance de la créatinine. CL / F = clairance orale apparente. CL R = clairance rénale. Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de la didanosine ont été étudiés chez 12 sujets non infectés par le VIH modérée (n = 8) à sévère (n = 4) insuffisance hépatique (Child-Pugh de classe B ou C). Les valeurs moyennes ASC et la Cmax après une dose unique de 400 mg de didanosine étaient d'environ 13% et 19%, respectivement, chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux sujets sains appariés. Aucun ajustement de la dose est nécessaire, car une gamme similaire et la distribution des valeurs ASC et la Cmax a été observée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique et des contrôles sains appariés. [S ee Dosage et administration (2.3). ] Patients pédiatriques: La pharmacocinétique de la didanosine a été évaluée chez les patients pédiatriques exposés au VIH et infectés par le VIH depuis la naissance jusqu'à l'âge adulte. Une analyse pharmacocinétique de population a été menée sur les données mises en commun des concentrations plasmatiques de Didanosine de neuf essais cliniques en pédiatrie 106 (nouveau-né à 18 ans) et 45 patients adultes (plus de 18 ans). Les résultats ont montré que le poids corporel est le facteur principal associé à la clairance orale. Sur la base des données analysées, le schéma posologique (une fois par rapport à deux fois par jour) et de la formulation (poudre pour solution buvable, comprimé, et à libération retardée capsule) n'a pas eu d'effet sur la clairance orale. exposition de didanosine similaire à celle à des doses recommandées pour adultes peut être réalisée chez les patients pédiatriques avec un système de dosage en fonction du poids [voir le Dosage et l'administration (2)]. Patients gériatriques: La pharmacocinétique du Didanosine n'a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques (8.5)]. Sexe: Les effets du sexe sur la pharmacocinétique de Didanosine n'a pas été étudiée. Les tableaux 9 et 10 résument les effets sur l'ASC et la C max. avec un intervalle de confiance de 90% (CI) lorsqu'il est disponible, suite à la coadministration de la didanosine avec une variété de médicaments. Pour obtenir des recommandations cliniques fondées sur des études sur les interactions médicamenteuses pour les médicaments en caractères gras, voir le Dosage et l'administration (2.3) et Interactions médicamenteuses (7.1). Tableau 9: Résultats des études sur les interactions médicamenteuses avec la didanosine: Effets du médicament administré en concomitance sur Didanosine ASC plasmatique et C max Valeurs * Les intervalles de confiance à 90% pour le changement de pour cent dans le paramètre pharmacocinétique sont affichés. Des comparaisons sont faites à des contrôles historiques (n = 148, mise en commun de cinq études) menées chez des sujets sains. Le nombre de sujets évalués pour l'ASC et la C max est de 15 et 16, respectivement. % Variation de la didanosine Paramètres pharmacocinétiques * Tableau 10: Résultats des études sur les interactions médicamenteuses avec la didanosine: Effets de la didanosine sur Coadministered Drug ASC plasmatique et C max Valeurs * Les intervalles de confiance à 90% pour le changement de pour cent dans le paramètre pharmacocinétique sont affichés. 373 kcalories, 8,2 grammes de matières grasses. % Changement de Coadministered paramètres pharmacocinétiques du médicament * Indique aucun changement, ou une augmentation ou une diminution de moins de 10% signifie. Tamponnés de didanosine Formulations: Tableaux 11 et 12 résument les effets sur l'ASC et la C max. avec un IC à 90% ou de 95% lorsqu'ils sont disponibles, suite à la coadministration de formulations tamponnées de didanosine avec une variété de médicaments. Les résultats de ces études peuvent être tenus d'appliquer à la didanosine capsules à libération retardée. Pour la plupart des médicaments énumérés, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été notée. Pour obtenir des recommandations cliniques fondées sur des études sur les interactions médicamenteuses pour les médicaments en caractères gras, voir le Dosage et l'administration (2.3 pour la thérapie concomitante avec ténofovir disoproxil fumarate). Contre-indications (4.1), et Interactions médicamenteuses (7.1). Tableau 11: Résultats des études sur les interactions médicamenteuses avec Buffered Formulations de didanosine: Effets du médicament administré en concomitance sur Didanosine ASC plasmatique et la C max Valeurs * Les intervalles de confiance à 95% pour le changement de pour cent dans le paramètre pharmacocinétique sont affichés. 90% de Cl. Microbiologie Mécanisme d'action Didanosine est un analogue nucléosidique de synthèse du nucléoside désoxyadénosine d'origine naturelle, dans lequel le 3-triphosphate, et par son incorporation dans l'ADN viral provoquant la terminaison d'origine virale élongation de la chaîne d'ADN. Activité antivirale en culture cellulaire Le VIH-1 contre l'activité de la didanosine a été évaluée dans une variété de VIH-1, les lignées de cellules lymphoblastiques infectées et des cultures cellulaires de monocytes / macrophages. La concentration de médicament nécessaire pour inhiber la réplication virale de 50% (CE50) varie de 2,5 à 10 M dans les cultures de cellules monocytes / macrophages. VIH 1 isole avec une sensibilité réduite à la didanosine ont été sélectionnés dans la culture cellulaire et ont également été obtenus à partir de patients traités par la didanosine. L'analyse génétique des isolats provenant de patients traités à la didanosine a montré des mutations dans le gène de la transcriptase inverse qui a entraîné les substitutions d'acides aminés K65R, L74V, M184V et. La substitution L74V a été le plus fréquemment observé dans les isolats cliniques. L'analyse phénotypique du VIH-1 isole de 60 patients (certains avec le traitement de zidovudine avant) recevant 6 à 24 mois de didanosine en monothérapie a montré que les isolats de 10 des 60 patients présentaient une moyenne d'une diminution de 10 fois de la sensibilité à la didanosine en culture cellulaire par rapport à la ligne de base isole. Les isolats cliniques qui ont montré une diminution de la sensibilité didanosine hébergeaient un ou plusieurs Didanosine substitutions associées à la résistance. VIH-1 isole de 2 des 39 patients recevant une thérapie de combinaison pour un maximum de 2 ans avec la didanosine et la zidovudine présentaient une sensibilité réduite à la didanosine, lamivudine, stavudine, zalcitabine et zidovudine en culture cellulaire. Ces isolats abritaient cinq substitutions (mutations A62V, V75I, F77L, F116Y, et Q151M) dans le gène de la transcriptase inverse. Dans les données issues des études cliniques, la présence de mutations analogues de la thymidine (M41L, D67N, L210W, T215Y, K219Q) a été montré pour diminuer la réponse à la didanosine. Toxicologie Nonclinique Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité études de cancérogénicité à vie ont été menées chez des souris et des rats pendant 22 et 24 mois, respectivement. Dans l'étude de la souris, des doses initiales de 120, 800, et 1200 mg / kg / jour pour chaque sexe ont été abaissés au bout de 8 mois à 120, 210 et 210 mg / kg / jour pour les femmes et 120, 300 et 600 mg / kg / jour pour les hommes. Les deux doses plus élevées ont dépassé la dose maximale tolérée chez les femelles et la dose élevée ont dépassé la dose maximale tolérée chez les mâles. La faible dose chez les femmes représentait une exposition humaine maximum 0,68 fois et la dose intermédiaire chez les hommes représente 1,7 fois l'exposition humaine maximale basée sur les comparaisons AUC relatives. Dans l'étude sur les rats, des doses initiales étaient de 100, 250 et 1000 mg / kg / jour et la dose la plus élevée a été abaissée à 500 mg / kg / jour après 18 mois. La dose supérieure chez les rats mâles et femelles représentait une exposition humaine maximum 3 fois. Didanosine induit aucune augmentation significative des lésions néoplasiques chez les souris ou les rats à des doses maximales tolérées. La didanosine a été positive dans les tests de toxicologie génétique suivants: 1) la souche d'Escherichia coli WP2 testeur uvrA essai de mutagénicité bactérienne; 2) le +/- lymphome de souris génique des cellules de mammifère test de mutation L5178Y / TK; 3) in vitro des aberrations chromosomiques dosage dans les lymphocytes périphériques humains cultivés; 4) in vitro des aberrations chromosomiques test dans les cellules pulmonaires de hamster chinois; et 5) la BALB / c 3T3 in vitro de dosage de la transformation. études cliniques patients adultes patients pédiatriques Ils sont disponibles comme suit: Ils sont disponibles comme suit: Ils sont disponibles comme suit: Ils sont disponibles comme suit: Stocker à 20F). [Voir Température ambiante contrôlée USP]. Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Renseignements sur la consultation des patients Pancréatite Neuropathie périphérique Acidose lactique et hépatomégalie grave avec stéatose Les patients doivent être informés que la redistribution ou l'accumulation de graisse corporelle peuvent survenir chez les patients recevant un traitement antirétroviral et que les effets de la cause et la santé à long terme de ces conditions ne sont pas connus à ce moment. Traitement concomitant Informations générales Les patients doivent être avertis d'éviter de faire des choses qui peuvent se propager le VIH-1 infection à d'autres. Ne pas allaiter. GUIDE DE MÉDICAMENT Il peut y avoir de nouvelles informations. À l'heure actuelle il n'y a pas de remède pour l'infection à VIH. allaitent ou envisagent d'allaiter. Ne pas allaiter. En outre, les mères vivant avec le VIH-1 ne doivent pas allaiter parce que le VIH-1 peut être transmis au bébé dans le lait maternel. Dites surtout à votre fournisseur de soins de santé si vous prenez: Connaître les médicaments que vous prenez. De l'alcool. visage éruption Dites à votre fournisseur de soins de santé si vous avez un effet secondaire qui vous tracasse ou cela ne va pas plus loin. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Ne pas avoir tout type de rapports sexuels sans protection. Les médicaments sont parfois prescrits à des fins autres que celles énumérées dans un Guide de Médication. Il peut leur faire du mal. Ne gardez pas la médecine qui est hors de date ou que vous ne devez plus. Ce Guide de Médication a été approuvé par la US Food and Drug Administration. Gardez cela et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Stocker à 20F). Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Conserver le récipient bien fermé. Gardez cela et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Stocker à 20F). Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Conserver le récipient bien fermé. Gardez cela et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Stocker à 20F). Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Conserver le récipient bien fermé. Gardez cela et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Stocker à 20F). Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Conserver le récipient bien fermé.